Las mutaciones silenciosas no son tan silenciosas

Como casi todo el munda sabe, nuestra información genética se encuentra en el ADN, molécula que consta de 4 nucleótidos, adenina (A) timina (T) guanina (G) y citosina (C). Dicho de otra forma, las instrucciones codificadas en los ácidos nucleicos, para que puedan expresar su mensaje ( una proteina funcional) deben transladarse al lenguaje de los aminoácidos. El proceso es el siguiente: cuando un gen se ''expresa'' las hebras de doble hélice del ADN se separan y la maquinaria celular transcribe en una copia de ARN* la secuencia de nuleótidos de una de las hebras. A continuación el ARN debe modificarse o madurar escindiendo los intrones que contenga (los intrones son regiones que no codifican proteínas y que deben ser eliminadas del transcrito primario). Acto seguido entra en funcionamiento los ribosomas. Estos orgánulos se encargan de la correcta lectura del ARNm ya maduro para la síntesis de proteínas. Pero ¿cómo sabe el ribosoma el orden de aminoácidos que debe seguir a medida que va leyendo el ARNm?. La respuesta está en que todos los genes y sus ARNm estan organizados en ''palabras'' de tres letras, los llamados codones. A partir de los 4 nuleótidos mediante puras combinaciones se pueden conseguir hasta 64 codones diferentes de tres letras cada uno. De estos 64 codones 3 de ellos corresponden a una señal de paro en la traducción del ARN. Dicho esto nos quedan 61 más que codifican los 20 aminoácidos que se dan en la naturaleza, de modo que al haber más codones que aminoácidos casi todos los aminoácidos estan codificados por más de un codón. Un ejemplo es la glicina, que es codificada por los codones GGA GGC GGG y GGU.

Llegados a este punto, hay que tener en cuenta que los cambios o mutaciones en una sola letra del ADN pueden cambiar un codón por otro que codifica un aminoácido incorrecto o por una señal de paro. Ambos casos dan como resultado una proteína que no posee la morfología indicada para la función por la cual fue sintetizada. Es por lo tanto una proteína truncada. Por último cabe otro tipo de cambio en el que una mutación altera un nucleótido por otro pero este continua codificando al mismo aminoácido (por quello de que el código genético es redundante). Son estas las llamadas mutaciones silenciosas.

Durante mucho tiempo se ha dado por sentado que las mutaciones que no alteraban la proteína codificada eran silenciosas, puesto que si un codón es sustituido por otro que codifica el mismo aminoácido, el producto final es el mismo. Pero las investigaciones, no hace mucho, han dado un brusco cambio puesto que parece ser que los cambios silenciosos ejercen un efecto determinante sobre las proteinas codificadas pudiendo ser esta la causa de múltiples enfermedades.

Una mutación silenciosa puede darse en unas secuencias cortas de varios nulceótidos que existen en los extremos de los exones llamadas ESE de ''exonic splicing enhancer'' que operan a modo de potenciadores de corte y empalme. Estas secuencias son necesarias para que la maquinaria celular reconozca donde estan los exones y poder eliminar asi a los intrones. Pues bien, una mutación silenciosa puede hacer que las secuencias potenciadoras de corte y emplame se vuelvan irreconocibles a las proteinas encargadas de cortar en esos putnos (los llamados somites cirujanos) haciendo que dicho intrón quede sin escindir del ARNm final, originando pués una proteína diferente.

Otro caso de efectos de mutaciones silenciosas se da en la sensibilidad del dolor ya que dicho cambio altera la cantidad total producida de una enzima que interviene en la sensibilidad. En este caso la mutación silenciosa provoca un cambio en la complejidad las estructuras del ARN que se traduce en una menor productividad si el cambio ha sido para mayor complejidad y una mayor productividad si el cambio ha sido para una menor complejidad, ya que cuando los ARNm llegan a los ribosomas han de ser desplegados y cuanto mayor sea la complejidad de su estructura mayor dificultad tendrá el ribosoma para desplegarlo.

De esta forma comprender la sutil dinámica y evolución de los genes puede ayudarnos a descubrir nuevos aspectos relacionados con las terapias de enfermedades.

*En el ARN la timina (T) es sustituida por el uracilo (U).